2021年9月1日，中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)網(wǎng)發(fā)布《塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南》（T/CNPPA3017-2021），自發(fā)布之日2021年9月1日起實(shí)施，此指南為配合藥品注冊(cè)管理辦法以及相關(guān)規(guī)范的出臺(tái)，被業(yè)界人士稱為*部塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南，這是一份中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)送給藥包材領(lǐng)域的相關(guān)人員的驚喜大禮。

　　本文為大家梳理了藥包材監(jiān)管難點(diǎn)和自身穩(wěn)定性實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)，可供藥包材企業(yè)開(kāi)展藥包材自身穩(wěn)定性研究提供參考。

01 國(guó)內(nèi)藥包材監(jiān)管

　　藥包材對(duì)于保證藥品的安全性、有效性起著重要的作用。藥包材穩(wěn)定性問(wèn)題一方面會(huì)造成藥包材產(chǎn)品由于穩(wěn)定性原因失去其保護(hù)性和功能性，從而間接影響了藥品在臨床使用的安全性，另一方面材料及成品的老化，還存在著可提取物和潛在浸出物改變的風(fēng)險(xiǎn)。

　　近年來(lái)，隨著我國(guó)藥品改革，藥包材的相應(yīng)監(jiān)管模式也在發(fā)生著巨大變化，我國(guó)藥包材監(jiān)管模式從對(duì)藥品包裝沒(méi)有任何限制到實(shí)行生產(chǎn)企業(yè)許可制度，再到藥包材“注冊(cè)管理制度"，目前改革為"關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度"，對(duì)比見(jiàn)下表。

　　在藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)審批中，藥品MAH是作為藥品質(zhì)量(分隔符)第(分隔符)一責(zé)任人，但這并不意味著藥包材生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任變輕了。

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究一般由藥包材生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展，以確認(rèn)其產(chǎn)品在規(guī)定的貯存條件下的質(zhì)量穩(wěn)定期限，是藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇藥包材進(jìn)行適用性評(píng)價(jià)的重要考慮因素，并指導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)定條件下對(duì)藥包材進(jìn)行貯存、運(yùn)輸及使用。

　　藥包材的質(zhì)量穩(wěn)定期限系指從藥包材生產(chǎn)日期到藥物有效期內(nèi)，藥包材的穩(wěn)定期限。該期限為藥包材在規(guī)定的環(huán)境條件下或規(guī)定的貯存條件下，預(yù)期能保證質(zhì)量特性的時(shí)間。

　　在藥包材登記申報(bào)資料項(xiàng)目的中需要提供藥包材自身穩(wěn)定性研究資料，之前原注冊(cè)管理所做的穩(wěn)定性研究是與藥物制劑一起做的穩(wěn)定性相容性研究，而關(guān)聯(lián)審評(píng)后應(yīng)怎么開(kāi)展包材的自身穩(wěn)定性研究？依據(jù)什么指導(dǎo)原則？《塑料和橡膠類藥包材自身穩(wěn)定性研究指南》（T/CNPPA 3017-2021）的落地實(shí)施，有效提高了藥包材自身穩(wěn)定性研究效率。

02 藥包材自身穩(wěn)定性研究實(shí)施關(guān)鍵點(diǎn)

1、為何要開(kāi)展藥包材自身穩(wěn)定性研究？

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究的目的是對(duì)直接與藥品接觸的包裝材料和容器在規(guī)定的溫度及濕度環(huán)境下隨時(shí)間變化的規(guī)律進(jìn)行考察，為藥包材的貯存條件的確立以及藥品生產(chǎn)企業(yè)確定藥包材與藥品結(jié)合的最后期限提供科學(xué)依據(jù)。

　　從材料方面來(lái)看，用于藥品包裝的部分產(chǎn)品，由于材料原因受環(huán)境因素影響存在老化即穩(wěn)定性問(wèn)題，在國(guó)內(nèi)外受到廣泛關(guān)注，尤其是在藥品包裝領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用的塑料、橡膠類產(chǎn)品，且該類高分子產(chǎn)品是目前絕大部分高風(fēng)險(xiǎn)藥包材所采用的主要原材料或組件。

2、藥包材自身穩(wěn)定性研究有哪些類別？

　　目前自身穩(wěn)定性研究可以分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，不同的試驗(yàn)類別考察條件、目的和用途是不一樣的，主要差別如下表所示：

03 藥包材自身穩(wěn)定性研究考察條件如何考慮？

　　藥包材自身穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品自身特性對(duì)研究條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化，穩(wěn)定性研究條件應(yīng)充分考慮到今后的貯存、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程，并考慮根據(jù)對(duì)各種影響因素（如溫度、濕度、光照、氧化、過(guò)氧化物、臭氧、輻照等相關(guān)條件）的初步研究結(jié)果，制定長(zhǎng)期、加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)等穩(wěn)定性研究方案，重點(diǎn)考察條件需要考慮以下幾個(gè)方面：

1. 影響因素試驗(yàn)：

　　首(分隔符)選進(jìn)行文獻(xiàn)研究。若試驗(yàn)，可采用參照國(guó)內(nèi)外發(fā)布的塑料或橡膠類材料或制品的影響因素研究模型或權(quán)(分隔符)威文獻(xiàn)研究模型進(jìn)行試驗(yàn)；

2. 加速試驗(yàn)：

　　按市售包裝或與市售包裝相當(dāng)?shù)陌b，在所選定的溫度與濕度下放置至所需的加速老化時(shí)間。加速老化試驗(yàn)所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度士2℃、相對(duì)濕度士5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和自動(dòng)記錄。加速老化因子法是一個(gè)研究藥包材長(zhǎng)期影響的簡(jiǎn)單而又嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募夹g(shù)，加速試驗(yàn)宜與長(zhǎng)期試驗(yàn)同時(shí)開(kāi)展。加速老化原理和參數(shù)確定示例如下表：

加速試驗(yàn)條件示例

3. 長(zhǎng)期試驗(yàn)：

　　在溫度25℃+2℃,相對(duì)濕度60%士10%的條件下，放置至期望的穩(wěn)定期限（如，不低于3年）。建議按每6個(gè)月取樣一次（包括零時(shí)刻），按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目檢測(cè)。將測(cè)定結(jié)果采用獲準(zhǔn)的或擬定的藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行綜合評(píng)估，以確定藥包材的質(zhì)量穩(wěn)定期限。

　　1) 對(duì)預(yù)期用于包裝冷藏藥品的藥包材，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在5℃+3℃條件下放置2年。按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，以制定用于冷藏藥品藥包材的穩(wěn)定期限。

　　(2) 對(duì)預(yù)期用于包裝冷凍藥品的藥包材，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在一20℃+5℃條件下放置2年。按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，以制定用于冷凍藥品藥包材的穩(wěn)定期限。

　　(3) 對(duì)預(yù)期包裝其他溫度下貯存藥物的藥包材，長(zhǎng)期試驗(yàn)條件除在常規(guī)溫濕度條件下放置（如，至少1年），還需隨后在相應(yīng)藥物貯存溫度下放置2年。按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，以制定用于其他貯存條件下藥品包裝的穩(wěn)定期限。

　　(4) 若冷藏、冷凍或其他溫度貯存藥物的有效期超過(guò)2年，則應(yīng)在冷藏、冷凍或其他條件下放置至所需的時(shí)間。

04 藥包材自身穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究有哪些重點(diǎn)考察項(xiàng)目？

　　藥包材自身穩(wěn)定性穩(wěn)定性評(píng)價(jià)指標(biāo)較為復(fù)雜，應(yīng)根據(jù)不同品種的成分特性開(kāi)展穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)工作，可根據(jù)藥包材品種的特點(diǎn)制定，塑料、橡膠類藥包材產(chǎn)品考察項(xiàng)目參考表示例如下表：

塑料、橡膠類藥包材產(chǎn)品考察項(xiàng)目參考表